Apoptoz: Programlı Hücre Ölümünün Biyolojisi ve Önemi

Bir hücrenin ölümünü düşünün… Ancak bu ölüm, bir dramadan ziyade, biyolojik bir sanat eserinin özüdür. Bu büyüleyici süreç, bilim dünyasında “apoptoz” olarak adlandırılmaktadır. Varoluşumuzdan bu yana bütün hücreler, doğar, çoğalır, farklılaşır ve ölür. Gelişim ve yaşlanma sırasında dokulardaki hücre popülasyonlarının korunmasını sağlayan homeostatik bir süreç olan apoptoz, hücrenin yaşam çemberi boyunca bu yapım-yıkım mekanizmasının sürdürülmesini sağlar. Aynı zamanda tümör baskılayıcı bir rolüyle de bilinmektedir. Eğer hücrelerin DNA’sındaki mutasyonlar apoptoz ile yok edilmezse, kanser gelişimine yol açabilirler. Apoptoz, hücrelerin normal fizyolojik yanıtıdır ve onarılamaz DNA hasarlarına, sitotoksik ilaçlara, radyoterapiye, enfeksiyonlara veya diğer zararlı etkilere karşı bir savunma mekanizması olarak faaliyet gösterir[1,2,3].

Apoptozun belirgin bir özelliği, etkilerini anahtar rol oynayan kaspaz adı verilen serin proteazlar aracılığıyla gerçekleştirmesidir. Ölüm sinyalleri, hücre ölümünü başlatan kaspazların aktivasyonunu tetikleyen sinyal yollarıyla iletilir. Kaspazların apoptoz mekanizmasında anahtar rol oynamalarının sebebi hem başlatıcı olmaları (apoptoz yolunun başlangıcından sorumlu olan özellikle kaspaz -2, -8, -9 ve -10) hem de yürütücü (hücre bileşenlerinin kesin bölünmesinden sorumlu kaspaz -3, -6 ve -7) olarak işlev görmeleridir. Prokaspaz-kaspaz yolu dışında, hatalı proteinlerin hücre içinde temizlenmesi için iki ana mekanizma daha bulunmaktadır: klasik endozom-lizozom yolu ve ubikütin-proteazom yolu[4,5,6].

Apoptozun morfolojisi

Apoptoz, kendine özgü morfolojik özellikleri ile bilinir. Bu süreçte, en önemli olaylardan biri nükleusun yoğunlaşıp daha sonra parçalara ayrılmasıdır. Hücreler, bu süreç içerisinde küçülür, sitoplazmaları yoğunlaşır ve organeller daha sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu özellikler, piknotik kromatin yoğunluğunun sonucu olarak ortaya çıkar ve apoptozu tanımlaya en belirgin özelliklerden biridir. Sonrasında, apoptozis sırasında plazma membranının taşmasını, ardından çekirdeğin parçalanmasını ve hücrenin apoptotik cisimlere bölünmesini ifade eden tomurcuklanma meydana gelir. Apoptotik cisimler, nükleer fragmanlar veya organelleri içeren sıkıca paketlemiş sitoplazmadan oluşurlar. Apoptotik hücreler, komşu hücreler ve makrofajlar tarafından tanınır ve fagosite edilirler. Bu süreç, hücresel ölümün düzenlemesinde önemli bir adımdır[1,2,4].

 Apoptozun mekanizmaları

Serin proteazlardan olan kaspazlar, hem başlatıcı hem de uygulayıcı olduklarından apoptoz mekanizmasının merkezidir. Kaspazların etkinleştirebileceği üç yol vardır. Yaygın olarak bilinen iki başlangıç yolu, apoptozun içsel (veya mitokondriyal) ve dışsal (veya ölüm reseptörü) yolaklarıdır. Her iki yol da sonunda ortak bir yol olan apoptozun uygulama aşamasına gider. Daha az bilinen üçüncü bir başlangıç yolu, içsel endoplazmik retikulum yoludur[7].

Ekstrinsik (dışsal) apoptotik yolak

Ekstrinsik veya ölüm reseptörü yolu, apoptozis sinyallerini ileten kritik bir rol oynayan yapısal özelliklere sahiptir. En iyi karakterize edilmiş ölüm reseptörleri ve ligandları şunlardır: TNFR1-TNFa, FAS (CD95, APO-1)-FasL, TRAILR1 (DR4)-TRAIL ve TRAILR2 (DR5)-TRAIL. Ölüm ligandının reseptöre bağlanması, adaptör proteinler içi bir bağlanma bölgesini oluşmasına yol açar. Bu etkileşim sonucu oluşa kompleks, ölüm indükleyici sinyal iletim kompleksi (DISC) olarak adlandırılır. DISC, daha sonra pro-kaspaz -8’in modifikasyonu ve aktivasyonunu başlatır. Kaspaz -8, bir enzimdir ve aktive edildiğinde apoptozun başlamasını sağlayan başlatıcı kaspaz olarak görev alır. Aktive olan kaspaz -8, uygulayıcı kaspazları (kaspaz -3 gibi) aktive ederek apoptozun başlamasına yol açar. Sonucunda, aktif olan kaspaz -8, kaspaz -3, kaspaz -6 ve kaspaz-7’yi parçalar ve aktive ederek apoptozu başlatır. Bu süreç, hücresel programlanmış ölümün temel adımlarından birini temsil eder[3,7].

İntrinsik (içsel) apoptotik yolak

İçsel apoptotik yolak (mitokondriye bağımlı), farklı stres koşullarına yanıt olarak mitokondri düzeyinde bir araya gelen hücresel sinyaller aracılığıyla tetiklenir. İçsel uyarıcılara örnek olarak, onarılamaz genetik hasar, oksijen eksikliği, aşırı yüksek sitoplazmik Ca⁺ konsantrasyonları ve ciddi oksidatif stres gibi durumlar verilebilir. Bu faktörler, içsel mitokondriyal yolak başlatılmasının tetikleyicileri olarak görev yaparlar. İçsel apoptotik yol, Bcl ailesi proteinleri tarafından düzenlenir. Bu proteinler mitokondriyal membranda bulunur ve apoptozisin başlatılmasında kritik bir öneme sahiptirler. Bcl ailesi üyeleri, mitokondriyal membranın zarar görmesini sağlayarak apoptozisin başlamasını tetikler. Buna bağlı olarak sitoplazmadan sitokrom c proteini çıkar. Sitokrom c, apoptozu başlatan kompleks olan “apoptozomun” bir parçasıdır. Apoptozom, prokaspaz -9’u aktive ederek apoptozun başlamasına yardımcı olur. Kaspaz -9, daha sonra kaspaz -3, -6 ve -7 gibi kaspazları aktive eder[3,6].

Apoptoz proteinlerinin inhibitörleri (IAP’ler)

IAP ailesi üyeleri, kaspazların aktivitesini kontrol ederler. Bu ailenin üyeleri, kaspazları bağlama ve etkisiz hale getirme yeteneğine sahip olan BIR (bakülovirüs IAP tekrarı) adı verilen bir alanı içerir. BIR alanları, çeşitli proteinlerle etkileşime girer ve kaspazların normal işleyişini bozar. Sonuç olarak, IAP proteinleri, hücresel apoptozis sürecini düzeler ve kaspazları aşırı aktivasyonunu önler[3,7].

Onkosupresör p53 ve apoptoz

p53, DNA hasarı gibi hücresel streslere yanıt olarak aktive olan bir transkripsiyon faktörüdür. Aktivasyonu, çeşitli modifikasyonlarla (asetilasyon, fosforilasyon) gerçekleşir. p53, apoptozisi başlatma yeteneğine sahiptir ve tümörü baskılanması için kritik bir rol oynar. Hem dışsal (ölüm reseptörü) hem de içsel (mitokondri) apoptotik yolları düzeler. p53, çeşitli genlerin transkripsiyonunu etkiler, bu da kanser hücrelerini ölümünü teşvik edebilir. Ayrıca, p53 mitokondri üzerinde de etki ederek apoptozisi başlatır[3,6].

Kaynaklar:

1. Akşit, H., & BİLDİK, A. (2008). Apoptozis. Yüzüncü Yıl Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi, 19(1), 55-63. Retrieved August 28, 2023, from https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/146565
2. Elmore, S. (2007). Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicologic pathology, 35(4), 495-516. Retrieved August 28, 2023, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2117903/
3. BABACAN, D. (2023). Apoptozis. Selçuk Üniversitesi Fen Fakültesi Fen Dergisi, 49(1), 1-10. Retrieved August 28, 2023, from https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/2796822
4. Xu, X., Lai, Y., & Hua, Z. C. (2019). Apoptosis and apoptotic body: disease message and therapeutic target potentials. Bioscience reports, 39(1), BSR20180992. Retrieved August 28, 2023, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6340950/
5. Aktuğ, H. (2014). Apoptozis ve hücre döngüsü. Ege Tıp Dergisi, 53(1), 60-64. Retrieved August 28, 2023, from http://egetipdergisi.com.tr/en/download/article-file/350629
6. Pistritto, G., Trisciuoglio, D., Ceci, C., Garufi, A., & D’Orazi, G. (2016). Apoptosis as anticancer mechanism: function and dysfunction of its modulators and targeted therapeutic strategies. Aging (albany NY), 8(4), 603. Retrieved August 28, 2023, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4925817/
7. Gencay, P.K. (2021). Programlı Hücre Ölümü: Apoptosis (Apoptoz) Nedir? Canlılar Neden Hücrelerini Bilerek Öldürürler? Evrim Ağcı. Retrieved August 28, 2023, from https://evrimagaci.org/programli-hucre-olumu-apoptosis-apoptoz-nedir-canlilar-neden-hucrelerini-bilerek-oldururler-257

Görsel Kaynak:

1. Elmore, S. (2007). Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicologic pathology, 35(4), 495-516. Retrieved August 28, 2023, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2117903/
2. Gencay, P.K. (2021). Programlı Hücre Ölümü: Apoptosis (Apoptoz) Nedir? Canlılar Neden Hücrelerini Bilerek Öldürürler? Evrim Ağcı. Retrieved August 28, 2023, from https://evrimagaci.org/programli-hucre-olumu-apoptosis-apoptoz-nedir-canlilar-neden-hucrelerini-bilerek-oldururler-257

Denetleyen: Beril GÜREL