Obezite Tedavisinde Mitokondriyal Ayrıştırıcılar: BAM15

Bugüne kadar hiç diyet yaptınız mı? Ya da bu soruyu sormanın bile gereksiz olduğunu düşünenlerdenseniz, soruyu şöyle değiştirebiliriz: Bugüne kadar kaç diyet yaptınız ve kaçı hüsranla sonlandı? Hayatınızı yaptığınız diyetlerle şekillendirirken, hedeflediğiniz şekilde kilo veremeyip, diyet baskısıyla önce yemeyi azaltıp sonra daha fazla yemek yeme isteğiyle diyetinizi sonlandırdınız mı? Peki, sonra aldığınız kilolar yüzünden tekrar diyete başlayıp, bu sonu gelmez döngünün içinde kendinizi kaybettiniz mi? Belki de şu anda bu yazıyı okurken bile bu döngülerden birinin içerisinde olabilirsiniz.

Fazla kilolar, insan hayatını sadece estetik kaygılarla değil, aynı zamanda sağlık sorunlarıyla da tehdit ediyor. Her geçen yıl dünyada daha ciddi bir sağlık sorunu haline gelen obezite; kısırlık, zihinsel sağlık problemleri, kalp rahatsızlıkları, karaciğer yağlanması, diyabet, sindirim sistemi rahatsızlıkları ve en az 13 kanser tipinin oluşumunu tetikleyen etmenlerden biri olarak oluşturduğu risklerle, yaşam standardının düşmesine ve yaşam süresinin kısalmasına neden oluyor [1,2]. Obezite tedavisinde diyet-egzersiz planlamalarına dayanan yöntemler, maalesef çoğu zaman kilo kontrolünü sağlama konusunda uzun süreli olarak etkinlik gösteremiyor [3]. Obezite sorunu yaşayan insanlar çoğu zaman, bahsettiğimiz kısır diyet döngüsünün içerisinde sıkışıp kalıyorlar.

Obeziteye neden olan asıl sorunu göz önüne alırsak, obezitenin kalori alımıyla, enerji tüketimi arasındaki büyük dengesizlikten kaynaklandığı görüyoruz [4]. Hayat tarzı değişikliklerinin her zaman etkin sonuçlar vermediği obezite vakalarında, kişinin aldığı kalori miktarını kişiye zarar vermeden vücuttan uzaklaştırabilecek ve böylece obeziteye karşı etkin bir tedavi yöntemi olabilecek yeni yöntemler geliştiriliyor [1,4]. Bu yeni tedavi yöntemlerinde, vücuda dışarıdan takviye edilen kalori yakıcı moleküller, mitokondriyal ayrıştırıcı olarak adlandırılıyor [1,3-5]. Mitokondriyal ayrıştırıcılar, mitokondrinin iç zarına yerleşen hidrofobik yapıdaki küçük organik moleküller olarak, mitokondrinin iç ve dış zarı arasındaki pH farkından yararlanıp, isimlerinde belirtildiği gibi, besin yıkımı ile ATP üretimi işlemlerini hücre solunumu sırasında birbirinden ayrıştırarak işlev görüyorlar [2.5-7].

Hücresel Solunum

Hücresel solunum, besin yıkımıyla açığa çıkan kimyasal enerjinin, organizmanın ihtiyacı olan ATP formundaki enerjiye dönüşümünü sağlayan fizyolojik temel bir işlemdir2. Mitokondride gerçekleşen bu işlemde, besin yıkımından elde edilen serbest elektronların, NADH (Nikotinamid Adenin Dinükleotit) ve FADH2 (Flavin Adenin Dinükleotit) elektron taşıyıcılarıyla Elektron Taşıma Sistemine (ETS) aktarılması, mitokondri iç ve dış zarı arasında bir H+ derişimi farkı oluşturur ve ATP Sentaz enzimi bu derişim farkından yararlanarak ATP sentezini gerçekleştirir (Şekil 1, kırmızı bölge)[2]. Böylece, hücre içerisinde besin yıkımı ve ATP üretimi işlemleri bağlantılı olarak gerçekleşmiş olur.

Şekil: Mitokondri içerisinde hücresel solunum ve mitokondriyal ayrıştırıcıların işlevlerinin gösterimi.

Mitokondriyal Ayrıştırıcılar

Hücrede gerçekleşen bu süreç, besin yıkımıyla doğrudan ilişkili olan obezite ve ilintili rahatsızlıklar için tedavisel yaklaşımlarla iyileştirilebilecek potansiyel bir hedef oluşturur.

Mitokondriyal ayrıştırıcılar, mitokondri iç zarı içerisine yerleşerek, ATP sentezi gerçekleştirmeyen ATP Sentaz enzimi gibi davranırlar (Şekil 1, yeşil bölge) [2]. Böylece, iç ve dış zar arasındaki H+ derişim farkından yararlanarak, mitokondri üzerinde birden fazla ATP Sentaz enzimi çalışıyormuş etkisi yaratırlar. ETS’nin daha fazla aktif olmasını gerektiren bu durum, hücre içinde besin yıkım hızını doğrudan arttırır2; çünkü ETS’nin daha fazla aktif olması için ETS’ye taşınan elektron miktarının artması gerekir ve gelen bu elektronların ana kaynağı, yıkımları gerçekleştirilen besinlerdir. Böylece mitokondriyal ayrıştırıcılar, enerji üretiminin gerçekleştiği mitokondri üzerinde, üretilen enerji düzeyine etki etmeden, vücuttaki besin yıkım miktarını hızlandırmış olurlar ve bunun sonucunda, ATP üretimi ile besin yıkımı işlemleri birbirinden ayrıştırılmış olur. 

Aynı zamanda ayrıştırıcıların, ETS üzerindeki hızlandırıcı etkisi, hücre için çok tehlikeli olabilen reaktif oksijen türlerinin oluşma miktarını azaltır [2]. Reaksiyon verme istekleri yüksek, hücre için tehlikeli bileşikler olan reaktif oksijen türleri, diğer bir adıyla serbest oksijen radikalleri, ETS üzerinden geçiş sağlayan serbest elektronların serbest bulunma süreleri içerisinde oluşurken; ayrıştırıcıların ETS üzerindeki hızlandırıcı etkisiyle birlikte, elektronların serbest bulunma sürelerinde görülen düşüşle, radikal oluşturma eğilimleri yüksek oranda azalır[2].          

Mitokondriyal ayrıştırıcılar, etkinlikleriyle sağladıkları olumlu sonuçların yanında, istenmeyen etkilere de neden olabilirler. Bunun bir örneği olan DNP molekülü, 1930’larda anti-obezite ilacı olarak piyasaya sürüldükten kısa bir süre sonra, vücut ısısının kontrolsüz artması, kalp ritminde bozukluk gibi yan etkilere neden olan etki mekanizması ve bilinçsiz dozlarda kullanımı nedeniyle, kullananlarda birçok sağlık sorununa ve hatta ölümlere yol açan mitokondriyal bir ayrıştırıcıdır [3,8]. Bu durumun sonucunda FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından DNP kullanımı yasaklanmıştır [5,8]. DNP gibi yan etkilere sahip olmayan bir mitokondriyal ayrıştırıcı arayışı hala devam etmektedir.

BAM15

Yakın zamanda yapılan bir çalışma, BAM15 adı verilen mitokondriyal bir ayrıştırıcının DNP benzeri yan etkileri olmaksızın, fareler üzerinde istenilen şekilde yağ yakımını desteklediğini göstermiştir [1].

Oral olarak alınabilen BAM15 molekülü, metabolik aktiviteyi hedef alarak, kişinin oksijen tüketim oranında bir artış sağlar ve mitokondrideki aktivitesiyle, besin yıkım miktarını arttırır. BAM15 molekülünün etkinliği özellikle, vücuttaki yağ moleküllerinin işlenme merkezi olan karaciğerde görülür. BAM15 molekülü, kalori alımında hiçbir değişiklik gerektirmeksizin, hedefe yönelik olarak besin yıkımında sağladığı artışla, vücut yağ kütlesinde azalma sağlar. BAM15 aktivitesi yağsız vücut kütlesi olarak tanımlanan, vücutta bulunan organların, kemiklerin, kasların, kan ve cildin sahip olduğu toplam kütle üzerinde bir değişikliğe neden olmaz. Aynı zamanda yapılan çalışmalar, BAM15 molekülünün vücut ısısı, motor aktivitesi ve doku yapıları üzerinde de bir değişikliğe sebep olmadığını göstermiştir. BAM15 molekülünün obezite tedavisi üzerinde olumlu etkileri olmasına ek olarak, glikoz toleransını ve insülin direncini iyileştirdiği, antioksidan düzeylerinde artış sağladığı gözlemlenmiştir. Elde edilen tüm bulgular ışığında, BAM15 şimdiye kadar incelenen diğer mitokondriyal ayrıştırıcılardan ayrılmaktadır. Fakat, BAM15 molekülünün hidrofobikliğinin az olması ve vücut içerisindeki yarılanma ömrünün 1,7 saat olması, molekülün iyileştirilmesi gereken etmenlerini oluşturmaktadır [1].

BAM15 molekülü, üzerinde yapılacak olan daha fazla çalışmayla iyileştirilmeyi beklerken, literatürde aynı zamanda diğer mitokondriyal ayrıştırıcılar üzerine de farklı araştırma grupları tarafından yüzlerce farklı çalışma gerçekleştirilmektedir. Bu çalışmalardan hangi molekülün galip geleceği bilinmese de bilinen bir şey var ki, elde edilecek etkin tek bir molekül bile obezite ve ilişkili rahatsızlardan dolayı sıkıntı çeken insanlara, yaşadıkları sıkıntıları aşmak adına büyük bir galibiyet getirecektir.

Bilim camiasındaki yarışın kazananı sürekli değişse de sonuçta bilimle kazanan her daim bizleriz…

 Kaynaklar:

  1. Alexopoulos, S. J. et al. Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice. Nature Communications 11, (2020).
  2. Childress, E. S., Alexopoulos, S. J., Hoehn, K. L. & Santos, W. L. Small Molecule Mitochondrial Uncouplers and Their Therapeutic Potential. Journal of Medicinal Chemistry 61, 4641–4655 (2018).
  3. Axelrod, C. L. et al. BAM15‐mediated mitochondrial uncoupling protects against obesity and improves glycemic control. EMBO Molecular Medicine 12, 1–20 (2020).
  4. Kanemoto, N. et al. Antidiabetic and cardiovascular beneficial effects of a liver-localized mitochondrial uncoupler. Nature Communications 10, 1–20 (2019).
  5. Kenwood, B. M., Calderone, J. A., Taddeo, E. P., Hoehn, K. L. & Santos, W. L. Structure-activity relationships of furazano[3,4-b]pyrazines as mitochondrial uncouplers. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 25, 4858–4861 (2015).
  6. Kenwood, B. M. et al. Identification of a novel mitochondrial uncoupler that does not depolarize the plasma membrane. Molecular Metabolism 3, 114–123 (2014).
  7. Firsov, A. M. et al. Protonophoric action of BAM15 on planar bilayers, liposomes, mitochondria, bacteria and neurons. Bioelectrochemistry 137, 107673 (2021).
  8. Geisler, J. 2,4 Dinitrophenol as Medicine. Cells 8, 280 (2019).

Görsel Kaynak: Childress, E. S., Alexopoulos, S. J., Hoehn, K. L. & Santos, W. L. Small Molecule Mitochondrial Uncouplers and Their Therapeutic Potential. Journal of Medicinal Chemistry 61, 4641–4655 (2018)

Denetleyen: Oğuzhan UĞUZ

Yorum bırakın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir