Bağışıklık sistemimizin önemli bir hücresi olan T hücrelerinin, laboratuvar ortamında yeniden programlanarak kanserle mücadelede daha güçlü bir rol oynadığını biliyor muydunuz? Kimerik antijen reseptörü T (CAR-T) hücre tedavisi olarak bilinen bu tedavi yöntemi, immünoterapide büyük bir devrim yaratmış ve büyük umutlar doğurmuştur. CAR-T hücresi; kanser tedavisinde kullanılan ve tümörü tanıma, öldürme yeteneklerine sahip bir T hücresidir. CAR-T hücre tedavisi, kanserli hücreleri tanıyabilen ve bağlanabilen özel bir yapı olan kimerik antijen reseptörünün (CAR) T hücrelerine eklenmesiyle gerçekleştirilir. Bilindiği üzere T hücreleri, kanserli dokulara özgü antijenlerin belirlenmesinde büyük bir rol oynamaktadır. CAR ise genetik mühendislik teknikleriyle oluşturulan, T hücrelerini aktive eden ve antijen özgüllüğünü değiştiren, ex vivo olarak tasarlanmış yapay füzyon proteinleridir. CAR’lar üç ana bileşenden oluşmaktadır: Hücre dışı hedef antijen bağlanma alanı, transmembran bölgesi ve hücre içi alan [1,2,3,4].

Hücre Dışı Hedef Antijen Bağlanma Alanı: CAR’ın hücre dışı kısmı, antijenin tanınmasını sağlayan bir zar proteininin alanıdır. Bu bölge, genellikle monoklonal antikordan türetilmiş tek zincir değişken fragmanı (scFv) olarak adlandırılır. ScFv, tümörle ilişkili antijeni tanıyabilen bir yapıya sahiptir [2,5].
Transmembran Bölgesi: Bu bölge, en karakterize bölgedir. Hidrofobik bir alfa sarmaldan oluşur ve CAR stabilitesini destekler. Sinyal iletimini hücre zarından içeriye aktarır. Bu sayede CAR, antijen tanıma ve T hücre aktivasyonu için gerekli sinyaller iletebilir [2,4,5].
Hücre İçi Alan: Hücre içi alan, antijen bağlandıktan sonra T hücresinin aktivasyonunu ve fonksiyonlarını artıran bir CD3 sinyalizasyon alanı ve uyarıcı bölgeler içerir. CAR’ın bu yapısı, T hücrelerinin istenilen antijenlere özgü olarak tümör hücrelerine tepki vermesini sağlar [2].
CAR-T Hücresi Nasıl Elde Edilir?
CAR-T hücre üretiminde ilk olarak periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC), lökoferez yoluyla hastanın veya donörün vücudundan alınır. Daha sonra toplanan PBMC’lerden T hücre izolasyonu gerçekleştirilir. İzole edilen T hücreleri genetik olarak değiştirilir. Bu değişen T hücrelerine, “kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücreleri” denir. CAR, genomik bir DNA’nın yapay olarak yerleştirildiği viral (retroviral veya lentiviral) veya non-viral vektör aracılığıyla T hücrelerine aktarılır. Modifiye edilen T hücrelerinin daha fazla çoğalabilmesi için T hücreleri laboratuvar ortamında ex vivo olarak çoğaltılır. Bu şekilde büyük miktarda CAR-T hücreleri üretilir. Üretilen CAR-T hücrelerinin belirli test ve kalite kontrol yöntemleri kullanılarak analiz edilmesi de şarttır. Yeterli çoğaltmanın ardından bu hücreler hastanın kan dolaşımına bir kez girdiğinde CAR-T hücreleri, sayı olarak çoğalacaktır [2,5].

CAR-T Hücre Tedavisinin Kullanıldığı Hematolojik Hastalıklar
Hematolojik olan bazı kanser türlerinde CAR-T hücre tedavisi kullanımı henüz daha yeni olmasına rağmen oldukça hızlı bir gelişim göstermektedir. Özellikle akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve lenfomaların tedavisinde kullanımında ise ciddi bir ilerleme sağlanmıştır [2,3]:

ALL’de CAR-T Hücre Tedavisi Kullanımı: Relaps/refrakter (R/R) ALL, yetişkinlerde akut löseminin yaklaşık %20-30’unu oluşturan, klinik olarak oldukça sık görülen bir hematolojik tümördür. CAR-T hücre tedavisinin üzerinde en çok çalışma yapıldığı hastalıktır. CD19 proteini, B hücresi kökenli kanserlerde hedef olarak kabul edilen bir proteindir. Yapılan ilk çalışmalarda, CD19 CAR-T hücre tedavisinin iki R/R pre-B hücreli ALL hastasında tam iyileşme sağladığı ve beyin omurilik sıvısına da etki ettiği gösterilmiştir. Diğer çalışmalarda CD19 CAR-T hücre tedavisinin R/R ALL hastalarında yüksek yanıt oranları ve uzun süreli iyileşmeler elde ettiğini bulmuştur. Bazı hastalara yapılan allojenik kök hücre nakli, iyileşme oranlarının artmasını sağlamıştır. CD19 CAR-T hücre tedavisinin R/R ALL hastalarında sitokin salınım sendromu (CRS) gibi yan etkileri olmasına rağmen çoğunlukla iyi kabul edildiği ve yan etkilere bağlı ölüm oranının düşük olduğu belirtilmektedir. Bu çalışmaların sonucu olarak, CD19 CAR-T hücre tedavisinin R/R ALL hastalarında etkili ve önemli bir tedavi seçeneği olduğu görülmüştür [3].
Lenfomada CAR-T Hücre Tedavisi Kullanımı: Relaps/refrakter (R/R) lenfoma, mevcut tedavi yöntemleriyle tedavi edilemeyen bir tür akut lösemidir. CD19’a yönlendirilen CAR-T hücre tedavisi bu hastalıkta umut verici bir seçenek olarak görülmektedir. Yapılan ilk çalışmalarda, CD19 CAR-T hücre tedavisinin refrakter (uygulanan tedaviye olumlu yanıt vermeyen) B hücreli lenfoma hastalarında yüksek yanıt oranlarının elde edildiği ve pek çok hastada tam iyileşmenin gerçekleştiği gözlemlenmiştir. Özellikle Axicabtagane silolusel (axi-cel) ve tisagenlecleucel gibi CD19 yönlendirmeli CAR-T hücre tedavileri, FDA tarafından onaylanmıştır ve refrakter diffüz büyük B hücreli lenfomalı (DLBCL) yetişkinlerin tedavisinde kullanılmaktadır. Bu tedavilerin yan etkileri arasında CRS ve nörolojik olaylar bulunmasına rağmen, tıpkı ALL’ de olduğu gibi genellikle iyi tolere edilmekte ve ölüm oranları düşük olmaktadır. Çalışmaların sonucunda ise, CD19 CAR-T hücre tedavisinin R/R lenfomada etkili ve önemli bir tedavi yöntemi oldu gösterilmiştir [3].
CAR-T Hücre Tedavisinin Toksisiteleri
CAR-T hücre tedavisinde de her tedavide olduğu gibi hastalarda bazı yan etkiler görülebilmektedir. En yaygın olarak görülen toksisiteler aşağıdaki gibidir:
Sitokin Salınım Sendromu (CRS): CRS, bugüne kadar yapılan CAR-T hücre tedavisinde meydana gelen en yaygın yan etkidir. CRS’nin ayırt edici özelliği, yüksek inflamatuar sitokinlerle sonuçlanan immün aktivasyondur. Yüksek ateş, halsizlik, yorgunluk, miyalji, kalp fonksiyon bozukluğu, böbrek ve karaciğer yetmezliği gibi çeşitli klinik bulgularla kendini göstermektedir [2,6].
Ensefalopati Sendromu (CRES): Diğer adıyla nörotoksisite olarak bilinmektedir. CAR-T deneylerinde yaygın olarak görülmüştür. Genellikle dil bozukluğu, baş ağrısı ve bozulmuş el yazısı, titreme ve uyuyakalma gibi belirtilerle kendini göstermektedir. CRES genellikle CRS ile görülmektedir ancak CRS’ye kıyasla daha kısa süreli ve hafif seyretmektedir [2].
Sonuç olarak; CAR-T hücre tedavisi, genetik olarak yeniden düzenlenmiş T hücrelerinin kanserle mücadelesinde etkili bir tedavi yöntemi olarak büyük bir ilerleme sağlamaktadır. CAR sayesinde T hücreleri tümör hücrelerini tanıma ve öldürme yeteneğini kazanmaktadır. Bu tedavi, bilim insanları tarafından yapılan çalışmaların artmasıyla birlikte umut vadeden bir tedavi yöntemi olarak gün geçtikçe daha da önem kazanmaktadır [2,3].
Kaynaklar:
- Li, L., Gao, J., Sun, Z., Li, X., Wang, N., & Zhang, R. (2023). Effects of CAR-T Cell Therapy on Immune Cells and Related Toxic Side Effect Analysis in Patients with Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. Mediators of Inflammation, 2023. Retrieved June 17, 2023, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10257545/ (Introduction)
- Özlem, G. Ö. K., & ASLAN, A. (2019). Kişiye Özgü Geliştirilen Antijen Reseptörü ile Hücre Tedavisi (CAR-T). Journal of the Institute of Science and Technology, 9(4), 2235-2245. Retrieved June 17, 2023, from https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/849370 (Giriş, CAR-T ve Yapısı,CAR-T Hücre Üretimi,Hematolojik ve Hematolojik Olmayan Kanserler İçin CAR-T Hücre Tedavisi,CAR-T Hücre Tedavisinin Yan Etkileri)
- KARA, O., & DEMİRCİOĞLU, S. 2. CAR-T CELL NEDİR? Retrieved June 17, 2023, from https://www.researchgate.net/profile/Osman-Kara-2/publication/361306841_HEMATOLOJIK_MALIGNITELERDE_CAR-T_CELL_TEDAVILER_Bolum_34/links/62a9b2c4a3fe3e3df87a0c12/HEMATOLOJIK-MALIGNITELERDE-CAR-T-CELL-TEDAVILER-Boeluem-34.pdf (Giriş,CAR-T Cell Tedavisinin Kullanıldığı Hematolojik Hastalıklar,CAR-T Cell Uygulamasının Yan Etkileri Nelerdir?)
- Sterner, R. C., & Sterner, M. (2021). CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood cancer journal, 11(4), 69. Retrieved June 17, 2023, from https://www.nature.com/articles/s41408-021-00459-7 (Introduction, CAR Structure)
- Zhang, C., Liu, J., Zhong, J. F., & Zhang, X. (2017). Engineering car-t cells. Biomarker research, 5(1), 1-6. Retrieved June 17, 2023, from https://biomarkerres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40364-017-0102-y (Structure of CAR-T Cells,Production of CAR-T Cells)
- Bonifant, C. L., Jackson, H. J., Brentjens, R. J., & Curran, K. J. (2016). Toxicity and management in CAR T-cell therapy. Molecular Therapy-Oncolytics, 3, 16011. Retrieved June 17, 2023, from https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2372770516300353 (Introduction,Toxicities of CAR-T Cell Therapy)
Görsel Kaynaklar:
- Zhang, C., Liu, J., Zhong, J. F., & Zhang, X. (2017). Engineering car-t cells. Biomarker research, 5(1), 1-6. Retrieved June 17, 2023, from https://biomarkerres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40364-017-0102-y
- Özlem, G. Ö. K., & ASLAN, A. (2019). Kişiye Özgü Geliştirilen Antijen Reseptörü ile Hücre Tedavisi (CAR-T). Journal of the Institute of Science and Technology, 9(4), 2235-2245. Retrieved June 17, 2023, from https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/849370
Denetleyen:Ayşenur DURU