Metabolizma mühendisliği, biyolojik sistemlerin metabolik süreçlerini tasarlamak ve analiz etmek ile ilgilenen bir mühendislik dalıdır. Metabolizma mühendisliğinin temelleri, Watson ve Crick’in DNA’nın çift sarmallı yapısını keşfetmesiyle başlamıştır. 1970’lerde rekombinant DNA teknolojisinin gelişmesi ile mikroorganizmaların genetik olarak değiştirilmesini mümkün kılınmış, ardından ilk rekombinant insan insülini üreten E. Coli suşu geliştirilmiştir [1]. Bütün bu gelişmelerin ardından 1990’larda James E. Bailey tarafından “metabolizma mühendisliği” terimi tanımlanmıştır. Bailey metabolizma mühendisliğini, hücrelerin metabolizmalarının yeniden düzenlenmesi olarak tanımlamıştır [2]. 2010’larda CRISPR/Cas9 gibi genom düzenleme teknolojilerinin gelişmesiyle, hücrelerin iç metabolik yolları daha karmaşık ve kontrollü bir şekilde yeniden programlanmaya başlanmıştır [3]. Aynı zamanda, sistem biyolojisiyle beraber bütün hücreyi içeren bir ağ modellemeleri yapılmaya başlanmıştır [4].
Sentetik biyoloji 2000’lerin başında kurulmuştur. Mühendislik yaklaşımlarıyla hücreleri moleküler düzeyde hem inceleyen hem de yeniden programlayarak manipülasyonları mümkün kılan yenilikçi bir bilim dalıdır. Canlı hücrelerin genetik olarak modifiye edilmesi; metabolizma mühendisliği, mikrobiyal sistemler, genom yapımları ve farmasötik üretim açısından birçok alanın temelini oluşturup, devrim yaratan bir merkez olmuştur [5]. Günümüzde bu yaklaşımların öne çıkan uygulama alanlarından biri, ilaçların biyolojik olarak sentezlenmesidir. İlaç endüstrisinde doğal bileşikler oldukça önemli roller üstlenirler. Ancak bu bileşiklerin sentezi genellikle konak organizmalardan izole edilerek sağlandığı için süreç hem sınırlayıcı hem de verimsizdir. Kimyasal yollarla sentezlenebilmelerinin zor olmasının yanında hem üretim maliyetleri çok yüksektir hem de uzun süreçler gerekmektedir. Bu nedenle, metabolizma mühendisliği ve sentetik biyoloji alanları bu konuda önemli katkılar sağlamaktadır. Metabolizma mühendisliği, organizmaları inceleyerek genler ve bunların fonksiyonları arasındaki ilişkileri anlamamıza yardımcı olurken; sentetik biyoloji, CRISPR/Cas9 gibi teknolojiler aracılığıyla genetik düzenlemeler yaparak üretimi artırabilir, sınırlayabilir ya da tamamen durdurabilir [6].
Görsel I: Sentetik biyoloji yaklaşımını temsil eden kavramsal görsel [1].
Sentetik biyoloji ve metabolizma mühendisliğinin UYGULAMA ÖRNEKLERİ
Artemisinin Üretimi:
Makalenin temel amacı, CRISPR-Cas9 kullanılarak Bacillus subtilis’ın amorfadien, yani sıtma tedavisinde kullanılan artemisinin öncül terpenoidinin üretimini arttırmaktır [7].
Ginseng (ginsenosid) Üretimi:
Makalenin temel amacı, protoginsendiol biyosentez yolu oluşturularak S. cerevisiae içinde optimize edilmiş fermentasyon sistemleriyle ginsenosid üretimini yüksek verimlere ulaştırmaktır [8].
CRISPR/Cas9 Etkileşimleri:
Makalenin temel amacı, CRISPR teknolojisinin tıbbi bitkilerde biyosentetik yolların araştırılmasına yardımcı olurken, gerekli düzenlemeler ile gerekli bölgelerde yapılan düzenlemeler sayesinde verimi ve kaliteyi arttırmaya yönelik çalışmalar yapılmaktadır [9].
görsel II: Metabolizma mühendisliğini simgesel olarak gösteren illüstrasyon [1].
Sentetik biyoloji ve metabolizma mühendisliğinin Avantajlar ve Zorluklar
Avantajlar
-Doğal yollarla üretime kıyasla daha fazla ürün elde edilir.
-Kimyasal yollarla senteze kıyasla hem süreden hem de maliyetten kazanç sağlanır.
-Hastalıkların tedavisi mümkün olmuştur.
-Yeni ilaçların keşfi kolaylaşmıştır.
-Farklı kombinasyonlara bağlı olarak yüksek miktarda düzenlemeler gerçekleşebilmektedir.
Zorluklar
-Hücrede toksisiteye sebep olarak üretimde azalma olabilir.
-İndirgenen mekanizmalar anlaşılamayıp sistemi bozabilir.
-Metabolik yolların analizleri oldukça zordur [6].
Görsel III: Sentetik biyolojiyi kavramsal olarak betimleyen temsilî görsel [1].
Sentetik biyoloji ve metabolizma mühendisliği, büyük ölçüde gelecek vaat etmelerine rağmen önemli etik, toplumsal ve yasal tartışmaları da beraberinde getirmektedir. Bu teknolojilerin çevreye salınması, biyo-güvenlik açısından ciddi sorunlara yol açmaktadır. Özellikle genetiği değiştirilmiş organizmaların (GMO) bilinçsiz ve kontrol dışı bir şekilde çevreye yayılması, ekosistem dengesini bozabilir ya da antibiyotik direnç gibi istenmeyen olumsuz durumlara sebebiyet verebilir. Ayrıca, sentetik biyoloji ve metabolizma mühendisliği teknolojilerinin kötü niyetli kullanımıyla biyo-terörizm ihtimali de etik ve güvenlik tartışmalarını haklı çıkartmaktadır. Bu etik toplumsal meseleler, alanın sadece teknik değil, aynı zamanda politik ve kültürel boyutlarının da dikkatle ele alınmasını zorunlu tutmaktadır. Bu nedenle, bu alandaki araştırma ve çalışmaların sıkı yasal düzenlemeler ve denetimlerle kontrol altına alınması büyük önem taşımaktadır. Toplumun bilinçlendirilmesi ve şeffaf bir bilimsel iletişim süreci ise, kamu güveninin sağlanması açısından gereklidir. Tüm bu olumsuzluklar doğru şekilde yönetildiği takdirde, sentetik biyoloji ve metabolizma mühendisliği insanlık için büyük faydalar sağlayabilecek potansiyele sahiptir. Kötüye kullanılmadığı sürece, bu teknolojiler sağlık, çevre ve endüstri gibi pek çok alanda gelecek sunabilir.
KAYNAKÇA
[1] Watson, J. D. (2004). Molecular biology of the gene. Pearson Education India.
[2] Bailey, J. E. (1991). Toward a science of metabolic engineering. Science, 252(5013), 1668-1675.
[3] Nielsen, J., & Keasling, J. D. (2016). Engineering Cellular Metabolism. Cell, 164(6), 1185–1197.
[4] Lee, J. W., Na, D., Park, J. M., Lee, J., Choi, S., & Lee, S. Y. (2012). Systems metabolic engineering of microorganisms for natural and non-natural chemicals. Nature Chemical Biology, 8(6), 536–546.
[5] Cameron, D. E., Bashor, C. J., & Collins, J. J. (2014). A brief history of synthetic biology. Nature Reviews Microbiology, 12(5), 381–390
[6] Gül, E., & Çelik, V. (2022). Biyofarmasötik Keşif, Geliştirme ve Üretimin Güncel Paradigması Olarak Mikroorganizmaların Metabolik Mühendisliği: Sentetik Biyolojinin Katkıları. Dicle Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi, 11(2), 427-458.
[7] Song, Y., He, S., Abdallah, I. I., Jopkiewicz, A., Setroikromo, R., van Merkerk, R., … & Quax, W. J. (2021). Engineering of multiple modules to improve amorphadiene production in Bacillus subtilis using CRISPR-Cas9. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 69(16), 4785-4794.
[8] Feng, Y., Su, C., Mao, G., Sun, B., Cai, Y., Dai, J., & Ma, Y. (2024). Sentetik biyoloji tıpla buluştuğunda. Yaşam tıbbı, 3(1), lnae010.
[9] Gao, H., Pei, X., Song, X., Wang, S., Yang, Z., Zhu, J., Lin, Q., Zhu, Q., & Yang, X. (2025). Fitofarmasötiklerin aktif bileşenlerinin ikincil metabolik yolunda CRISPR teknolojisinin uygulanması ve geliştirilmesi. Bitki biliminde sınırlar, 15, 1477894.https://doi.org/10.3389/fpls.2024.1477894
Görsel Kaynakça
[1] Görsellerin tamamı CANVA AI tarafından oluşturulmuştur.
Denetmen: Raziye DEMİR
